3,5-二甲基奧西林酸(3,5-Dimethylorsellinic acid，DMOA)衍生的混萜（圖1）包括200多種已知化合物，由于其結(jié)構(gòu)多樣性和有趣的生物活性而備受關(guān)注。Porco、Jr.、Maimone、Newhouse、北大黎后華、蘭大謝志翔等課題組已成功實(shí)現(xiàn)了幾種著名的DMOA衍生混萜包括simplicissin (2)、berkeleyone A (3)、andrastin D (4)及其相關(guān)同源物的全合成。
圖1. 天然存在的DMOA衍生的混萜類(lèi)化合物
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
2021年，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院煙草研究所張鵬研究員等人從源自煙草的內(nèi)生真菌Penicillium janthinellum TE-43中分離出了一種新型DMOA衍生的tri-nor-meroterpenoid萜類(lèi)janthinoid A (1)。Janthinoid A (1)具有四個(gè)連續(xù)季碳中心和標(biāo)志性張力氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)單元，在體內(nèi)對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549表現(xiàn)出抗腫瘤活性，其結(jié)構(gòu)通過(guò)NMR和單晶確認(rèn)。圍繞剛性氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷母核的化學(xué)、區(qū)域和立體控制組裝這一挑戰(zhàn)，楊震、張仲超團(tuán)隊(duì)旨在開(kāi)發(fā)一種新穎而簡(jiǎn)潔的策略來(lái)構(gòu)建這種有趣的結(jié)構(gòu)單元并完成1的全合成。本文中，楊震、張仲超團(tuán)隊(duì)報(bào)道了以無(wú)保護(hù)基的方式實(shí)現(xiàn)了14步全合成1。
圖2. 可能的生物合成途徑及逆合成分析
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
基于2014年Abe等人提出了一種從preandiloid C (5)合成andiconin (6)的生物合成途徑，楊震、張仲超團(tuán)隊(duì)提出了如下逆合成分析：化合物1的氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷母核可以由酮酯C通過(guò)一系列氧化、雙鍵異構(gòu)化、6-endo-trig自由基環(huán)化和分子內(nèi)氧化內(nèi)酯化的序列構(gòu)建（圖2b），其中位點(diǎn)選擇性基于C14質(zhì)子的酸性。化合物C可通過(guò)HWE反應(yīng)和反式十氫化萘醛D的縮合來(lái)構(gòu)建，而后者可以通過(guò)一種新方法從炔丙基酯E開(kāi)始，通過(guò)逐步的分子內(nèi)1,3-酰氧基遷移和環(huán)氧化物引發(fā)的陽(yáng)離子π-環(huán)化反應(yīng)，經(jīng)由中間體F構(gòu)建而成，而炔丙基酯F可以由香葉基丙酮構(gòu)建。
圖3. 醛11的合成
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
具體合成路線如下（圖3）：從香葉基丙酮（7）開(kāi)始，作者設(shè)計(jì)了一種合成十氫化萘的新策略，其中C3-C4環(huán)氧化物被設(shè)計(jì)為立體控制元素，用于一步不對(duì)稱(chēng)合成醛11，其中三個(gè)新生成的立體中心來(lái)自聯(lián)烯-烯10。為了確保11中C10處的立體中心為R-構(gòu)型，在ent-Corey-Zhang配體存在下對(duì)香葉基丙酮(7)進(jìn)行雙羥化，得到C3處具有S-構(gòu)型的二醇8，產(chǎn)率為97%，ee值為92%。通過(guò)二醇8與MsCl/吡啶的選擇性反應(yīng)，然后在甲醇中用K2CO3處理，將所得酮進(jìn)行格氏反應(yīng)和酰化，立體選擇性地獲得環(huán)氧化物9。接下來(lái)，目標(biāo)是將9中的炔丙基酯轉(zhuǎn)化為10中相應(yīng)的聯(lián)烯單元，通過(guò)所提出的Lewis酸介導(dǎo)的環(huán)氧化物引發(fā)的陽(yáng)離子π環(huán)化反應(yīng)得到醛11。為此，用催化量的Rh2(TFA)4（1.0 mol %）處理底物9，得到聯(lián)烯-烯10，產(chǎn)率為93%。當(dāng)在DCM中用BF3·Et2O（4.0 當(dāng)量）處理丙二烯-烯10時(shí)，以65% 的產(chǎn)率獲得了醛11，從而實(shí)現(xiàn)了一種合成反式十氫化萘基醛11的新穎而簡(jiǎn)潔的方法。
圖4. 酮酯18的合成
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
有了一條高效、可擴(kuò)展的醛11合成路線后，作者開(kāi)始探索酮酯18的制備方法（圖4）。為此，11首先經(jīng)過(guò)DMP氧化/HWE兩步反應(yīng)，得到酮酯14，為單一區(qū)域異構(gòu)體，總產(chǎn)率為69%。進(jìn)一步用K-selectride處理14得到醇15，產(chǎn)率為 81%，其C3非對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)率為17%。用LiOH水解15 中的酯基，得到羥基酸16。通過(guò)單晶確定了14和16的結(jié)構(gòu)。然后將16中的羥基酰化，以兩步96%的總產(chǎn)率得到17。將17中的羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，然后將其與1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇鉀反應(yīng)，得到三羰基化合物18，產(chǎn)率為70%。然后，作者研究了區(qū)域和立體選擇性構(gòu)建氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷母核的關(guān)鍵步驟。在TfOH（1.0當(dāng)量）存在下，在DCM 中用Mn(OAc)3氧化18可得到所需產(chǎn)物19，產(chǎn)率為20%，其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶確定。 據(jù)報(bào)道，酸性Fe(ClO4)3·9H2O是一種有效的合成復(fù)雜分子的氧化劑，因此在 Fe(ClO4)3·9H2O存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，從18合成19。當(dāng)在25 °C的CH3CN中用Fe(ClO4)3·9H2O處理酮酯18 18小時(shí)后，以55%的產(chǎn)率得到了所需產(chǎn)物19。
圖5. janthinoid A (1)的不對(duì)稱(chēng)合成
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
至此，完成目標(biāo)1的全合成只需要將19中的酮基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞甲基。因此，在0 °C下用MeLi在LaCl3·2LiCl存在下處理19，并將產(chǎn)生的叔醇20在Burgess試劑介導(dǎo)的條件下脫水，以?xún)刹?2%的產(chǎn)率得到最終目標(biāo)1（圖5）。1的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H和13C NMR確認(rèn)，合成的1的旋光數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物的報(bào)道數(shù)據(jù)完美吻合。最后，為了闡明異構(gòu)化/氧化成環(huán)反應(yīng)機(jī)制，作者進(jìn)行了計(jì)算化學(xué)研究。針對(duì)E/Z異構(gòu)化過(guò)程，經(jīng)篩選得到最優(yōu)路徑為酯羰基氧原子對(duì)烯烴的可逆5-exo-trig自由基加成過(guò)程。該步驟具有較高的反應(yīng)速率，過(guò)渡態(tài)TS1相對(duì)于自由基中間體Int1a的活化吉布斯自由能為13.4 kcal/mol。從立體選擇性角度分析， TS1比TS1'略微更有利。隨后經(jīng)歷快速的C-C單鍵旋轉(zhuǎn)（TS2），C-O鍵解離步驟的活化吉布斯自由能為10.2 kcal/mol（TS3），最終形成中間體Int4a。Int4a與Int4b之間存在構(gòu)象平衡。其中酮羰基與酯基共平面構(gòu)型的Int4a穩(wěn)定性較低，其自旋密度主要分布在酮羰基氧原子和二烯基團(tuán)區(qū)域。而在Int4b中，O=C(Me)-CO2Me二面角接近90°，此時(shí)自旋密度集中于丙二酸酯基團(tuán)的α-C位點(diǎn)。完成構(gòu)象轉(zhuǎn)變后，Int4b可順利通過(guò)6-endo-trig生成穩(wěn)定的中間體Int5。其他競(jìng)爭(zhēng)性較弱的路徑包括基于3-exo-trig的E/Z異構(gòu)化過(guò)程，其有效活化能計(jì)算值為28.8 kcal/mol；以及需要25.3 kcal/mol活化能的4-endo-trig自由基加成過(guò)程。這兩條路徑在反應(yīng)條件下均表現(xiàn)為能量上不可行。
圖6. DFT計(jì)算結(jié)果
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
楊震、張仲超團(tuán)隊(duì)首次從市售的香葉基丙酮開(kāi)始，通過(guò)14步實(shí)現(xiàn)了janthinoid A (1)的不對(duì)稱(chēng)、無(wú)保護(hù)基合成。Lewis酸介導(dǎo)的陽(yáng)離子-聯(lián)烯-烯環(huán)化和Fe(ClO4)3介導(dǎo)的氧化環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)為以區(qū)域和立體選擇性方式合成反式十氫化萘醛11和氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷母核19提供了新方法。本文的研究為DMOA衍生的混萜的多樣性合成提供了重要借鑒。文獻(xiàn)詳情：
Fu Tang,# Zhong-Chao Zhang,*# Zhi-Lin Song, Yuan-He Li, Zi-Hao Zhou, Jia-Jun Chen, and Zhen Yang*. Asymmetric Total Synthesis of Janthinoid A. J. Am. Chem. Soc. 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.4c17480
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