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“眾生睿創，是眾生藥業在創新藥領域的追夢者和實踐者”，眾生睿創聯合創始人兼總裁陳小新博士帶著無限期許，描述了眾生睿創在集團公司和時代中的定位，也為我們娓娓道來公司在創新藥研發路上的經歷、困惑與抉擇。

陳小新博士

眾生睿創成立于2018年10月，基于對呼吸系統和肝臟疾病病理生理的理解與洞見，聚焦于研發流感、禽流感、特發性肺纖維化和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等重大疾患的全新療法。

目前，公司擁有的治療NASH和呼吸系統疾病等多個創新藥物均處于臨床前或臨床階段，其中國內首個獲批臨床治療NASH的創新藥物ZSP1601和首個治療、預防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制劑ZSP1273已經分別進入臨床II期、III期。

傳統企業邁出謹慎一步

今年是眾生睿創成立并專心耕耘創新藥的第三年，回顧成立之初，一些困惑、思考與抉擇，依然感慨萬千。

眾生藥業也曾嘗試布局抗腫瘤藥物的研發。然而面對腫瘤領域激烈的競爭，陳博士坦言，“做腫瘤藥我們一無先發優勢，二無資源儲備，三無市場根基，沒有什么競爭優勢。并且隨著中國加入ICH，創新藥的研發環境也正在發生深刻的變化，對于全球化程度高的企業來說道路更為寬闊——而這些不是一朝一夕就能夠得到的資質。”

入局腫瘤藥的BigPharma大都擁有強大的銷售團隊和強大的產品管線，尤其是當其腫瘤管線足夠強大、腫瘤產品足夠多的時候，就能夠承擔扎堆進入熱門靶點所伴隨的風險。無論是臨床項目開展，患者募集，與醫院協作，還是后續產品的市場推廣，都可以極大程度上降低成本，增強產品影響力。

以腫瘤免疫治療熱門靶點PD-1來說，恒瑞的卡瑞利珠單抗是繼默沙東、BMS、君實和信達之后第五個上市的PD-1抑制劑，但目前卡瑞利珠單抗是國內所有PD-1抑制劑銷售額最大的PD-1抑制劑。所以，對于眾生藥業這樣銷售核心不在腫瘤領域的企業來說，布局腫瘤熱門靶點則會面臨巨大的市場挑戰。

在選擇方向的過程中，眾生睿創一直在思考“我們所能做的”和“我們應該做的”。這一思考過程，是一個思維逐漸打開到收縮的過程。大家在對業界的焦慮和反思中不斷叩問自己，我們能夠研發哪些疾病的藥？我們應該研發哪些疾病的藥？

“在不斷思考中，我們針對呼吸系統疾病和肝病這兩大領域聚焦了目光，將精力集中在了NASH和甲型流感兩種疾病上。”眾生睿創作為眾生藥業創新藥的追夢者和實踐者，將創新的種子種在眾生熟悉的土地中，邁出謹慎而又充滿挑戰的一步。

風口下的進退抉擇

“在肝病領域，我們都知道丙肝已經被攻克，乙肝方面各大企業都在摸索和挑戰，現有核苷類藥物其實已經大幅改善乙肝的疾病控制狀況，正在開展臨床試驗的聯合用藥，未來七八年時間內很有可能像攻克丙肝一樣攻克乙肝。所以若現在入場其實已經晚了。但NASH領域目前還沒有新藥問世，我們的ZSP1601是國內首個獲批臨床的NASH藥物，目前臨床試驗進展也在全國前列。”

實際上，非酒精性脂肪肝炎（NASH）是目前國際上為數不多沒有任何標準療法的常見疾病之一，全球范圍內NASH的發病率為2%-3%。盡管據報道中國發病略率低于西方，但仍有龐大的患者群體，這部分未被滿足的臨床需求亟待重視。根據全球醫藥健康領域領先的行業咨詢及市場調研機構EvaluatePharma預測，NASH治療藥物在2025年左右將會有400億美金的市場。

而國際上雖有幾種NASH藥物已經進入臨床III期試驗階段，但尚無專一新藥獲批上市。西方媒體指出，NASH新藥開發目前勝少敗多，Intercept雖然成為該領域進度最快的制藥企業，其核心資產FXR激動劑奧貝膽酸也成為第一個在關鍵III期研究中達到試驗終點的NASH新藥品種，但由于奧貝膽酸有限的治療效果和高發生率的瘙癢、LDL-c升高等安全性問題，FDA認為奧貝膽酸預期益處尚不明確，而且治療收益并沒有超過潛在的風險，因此不支持加速批準奧貝膽酸用于治療NASH導致肝臟纖維化的患者。

再觀國內，前幾年隨著其他賽道逐漸變得擁擠，對于選擇研發方向的初創研發型公司來說，NASH依然是一個比較好的入口。但到了2020年10月，國內開發NASH藥物的生物技術企業已有20家左右，10多家進入臨床階段，競爭日益激烈。

目前，歌禮生物、東陽光藥業、正大天晴等企業均已完成了NASH新藥的I期臨床試驗，諾華、默沙東和歌禮等正在為II期臨床積極籌備。而眾生睿創的NASH藥物ZSP1601已經完成I期臨床試驗，其Ib/IIa期臨床在米內網中國藥品臨床試驗公示庫中顯示為“進行中招募中”，該狀態開始于2020年2月21日。作為一款完全自主研發的NASH新藥，該進度走在全國前面。

聊到NASH藥物的研發，陳小新博士有著深刻洞見：“目前在臨床階段的NASH新藥，均是針對NASH疾病發生發展過程中不同的病理環節去設計藥物以控制疾病的進程。比如在早期脂肪過度積累的階段，可以針對脂質代謝的靶點設計藥物；在中間持續炎癥階段，可以針對炎癥的發生設計藥物去阻斷疾病轉歸。不同作用機制的聯合用藥治療是NASH新藥研發的發展趨勢。但目前的臨床試驗結果表明，肝臟真正纖維化后想要逆轉是非常難的，特別是到肝臟纖維化F4階段，這也是國外企業，比如吉利德，在NASH藥物上失利所提供的的經驗和教訓。”

“但是，最近報道的NASH新藥臨床結果，我們看到針對代謝機制的NASH新藥不僅可以降低肝臟脂肪，還可以改善纖維化。正如在這些臨床結果出來之前我就表達過我的觀點，NASH疾病的治療，一定要從早期去干預，針對代謝和炎癥環節的有效治療，一定會阻止這個疾病向更嚴重的纖維化階段去轉歸。”陳小新博士講道。

疫情中的激流而上

每年冬春之交，往往都會爆發一陣流感。或是禽流感引發禽類瘟疫，或是H1N1等病毒引發公共衛生事件。2009年甲型H1N1流感在全球爆發，如同今天的新冠一樣，給人類社會造成巨大的災難，根據一項2012年發表在《柳葉刀?傳染病》的研究，2009年甲型H1N1流感可能造成全球15.17萬-57.55萬人死亡。此外，人類歷史上大規模流感往往每隔10年就會爆發一次，對人類健康乃至于全球經濟都有重大影響。

 中國公立醫療機構終端奧司他韋銷售情況（單位：萬元）

每年的冬春交替之際（一季度），奧司他韋在中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院（簡稱中國公立醫療機構）終端銷售額都會增加至上年四季度的2-3倍以上，但從一季度到三季度則變化不明顯（數據未顯示）。而2020年一季度由于疫情影響，奧司他韋環比增幅不及往年，在2020年二季度更是遭遇前所未有的斷崖式下跌。

 然而，對甲流有效的藥物不多，金標準奧司他韋已經面市接近25年。而在奧司他韋上市后25年間，僅有巴洛沙韋一款新藥在國外上市，且耐藥現象較為嚴重。根據米內網數據，奧司他韋于2001年在中國上市，其在中國公立醫療機構終端的銷售額從2015到2019增長了10倍之多，2019年已達到55.8億，其中東陽光占據約90%的份額。

現如今，無論人類的生活水平和健康狀況還是病毒的演變，都已經與25年前大不相同——這之中其實存在巨大的未被滿足的臨床需求。加之奧司他韋治療的時間窗口較窄、病毒產生耐藥性、能透過血腦屏障并導致一系列中樞系統副作用等局限之處，也在近些年來隨著臨床實踐逐漸被揭示。

因此，眾生睿創針對現階段臨床的缺口，希望研發出一款治療時間窗口長、副作用低、不透過血腦屏障的新一代甲流治療藥物。在此驅動下，其自主研發的ZSP1273片用于甲型流感的治療和預防。其中，I期和II期臨床試驗已完成， 正在進行成人甲流治療的III期臨床試驗和顆粒劑的I期臨床試驗。其中，III期臨床于去年11月登記并正式啟動。

然而，在疫情防控逐漸常規化的背景下，隨著中國的國民防控措施加強，不僅流感患者驟減，所有呼吸道疾病的發病率都在降低。對于ZSP1273的III期臨床進展來說，無疑帶來巨大挑戰。

面對未來的不確定性，眾生睿創運用集團的資源優勢，將臨床試驗開展到了全國各地：“我們安排了多達76家醫院79個中心，運用眾生藥業多年來在呼吸道疾病領域的積累，在各方力量的充分配合下推進III期臨床項目。但是也需要承認，項目能否順利進行與國內新冠疫苗接種情況，國內外整體疫情防控情況等，都息息相關。”

參考資料：
[1]微信公眾號米內網menet（ID：menetfwh），眾生睿創：深入NASH和甲流新藥，兩大未被滿足的臨床領域，https://mp.weixin.qq.com/s/vfJvaZ2pKjfc7NMXQ-YCsQ