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ICH為The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use的縮寫，中文譯名為國際人用藥品注冊技術協(xié)調會，簡稱國際協(xié)調理事會（以下簡稱ICH）。ICH是由歐盟、美國、日本三方發(fā)起，在瑞士注冊的國際性非盈利組織。截至目前，ICH共有16個成員國或者地區(qū)、組織和27個觀察員國或者地區(qū)、組織。ICH的使命是在世界各國、地區(qū)、組織之間不斷進行協(xié)調，以確保各國、地區(qū)、組織能以科學、標準而又統(tǒng)一規(guī)范的方式，在藥品全生命周期如研發(fā)、生產、流通、使用、監(jiān)管和藥物警戒等各個環(huán)節(jié)進行全面質量管理的標準化管理，確保藥品安全、有效、質量穩(wěn)定。2017年6月19日，原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局以正式成員身份加入ICH，成為ICH的監(jiān)管機構成員之一。2021年6月3日，國家藥監(jiān)局再次當選為ICH管理委員會成員。從促進我國醫(yī)藥行業(yè)自身的建設以及與國際先進的技術和管理標準接軌的角度來看，加入ICH意味著我國將遵循ICH指導原則并參與到ICH指導原則的探討和制定工作中來。要真正實施好ICH技術和管理標準，就必須對這些標準有清楚的了解。本站將陸續(xù)摘發(fā)中國醫(yī)藥科技出版社《ICH基礎知識500問》一書中的部分內容，以饗讀者。

由于ICH指導原則始終處于不斷更新之中，本書出版時可能與ICH現行指導原則略有差異，希望讀者諒解。

Q1A新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗

A：穩(wěn)定性試驗的目的是什么？

B：穩(wěn)定性試驗的目的是測試原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質量隨時間的變化情況，并由此確定原料藥的復檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件。

A：ICHQ1系列穩(wěn)定性研究指南總體介紹了藥品穩(wěn)定性試驗的哪些內容？

B：ICHQ1穩(wěn)定性研究指南一共包括了6個獨立的文件，分別是：Q1A新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗；Q1B新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗；Q1C新劑型的穩(wěn)定性試驗；Q1D原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉和矩陣設計；Q1E穩(wěn)定性數據的評價；Q1F在氣候帶Ⅲ和Ⅳ，藥物注冊申請所提供的穩(wěn)定性數據。其中Q1F已于2006年撤銷。

A：Q1A總體介紹了哪些內容？

B：Q1A作為ICHQ1系列指南文件的主體內容，闡述了穩(wěn)定性研究的原理與目的，并分別對新原料藥和制劑就開展穩(wěn)定性研究的通用內容、條件和注意事項等方面進行了詳細描述。Q1B~Q1E則從不同的側重點對Q1A進行了補充。

值得注意的是，Q1A指導的范圍主要是闡述新分子實體及其制劑注冊申請時要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡明申請、變更申請及臨床試驗申請等所要求的資料。對于特殊劑型，對在其建議的包裝容器中進行取樣及試驗的特定要求也不包括在內。

A：原料藥進行穩(wěn)定性試驗的途徑是進行強制降解試驗。原料藥進行強制降解試驗的目的是什么？

B：（1）原料藥的強制降解試驗有助于確定可能的降解產物，而這些降解產物又有助于了解降解途徑和分子內在的穩(wěn)定性，并論證使用的分析方法是否能反映產品的穩(wěn)定性。（2）強制降解試驗作為雜質譜研究中的一種輔助手段，相較于穩(wěn)定性放置后期的樣品，強降解試驗提供的雜質更為豐富，而且不需要長時間放置，同時，可以明確雜質產生與環(huán)境因素之間的相互影響信息，為原料藥存放及包材選擇提供指導信息。

A：原料藥的強制降解試驗具體如何進行？

B：強制降解試驗的類型將取決于各種原料藥的性質及其所包含的制劑類型。強制降解試驗通常僅需對一批原料藥進行試驗，它包括溫度、濕度、氧化、光照對原料藥的影響。（1）酸/堿水解考察條件的設置主要考慮因素酸/堿溶液的濃度（或pH值）、考察的溫度與時間，具體考察條件需根據藥品特點，特別是分析藥物結構中含有的水解基團及其所處的電子和空間位阻環(huán)境。如對于含有羧酸酯的藥物，其可能對堿水解十分敏感，就可使用較低濃度的氫氧化鈉溶液，在室溫條件下進行考察即可。而同樣對于含有羧酸酯的藥物，如果所處空間環(huán)境位阻較大，如叔丁基酯，可能水解條件需適當加強。常用水解考察條件包括：0.1~1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進行考察，如60℃/2d。（2）光照降解光照強制降解試驗的條件設置在ICHQ1B中有較明確規(guī)定，可分別在樣品均質化或溶液狀態(tài)下進行考察，一般要求總照度不低于1.2×106Lux·h（冷白光燈）或近紫外能量不低于200（w·h）/m2（紫外燈），如254或365nm光源照射24h。（3）高溫降解對于熱降解，一般遵循阿倫尼烏斯（Arrhenius）方程，即隨溫度升高降解速率加快。高溫降解試驗即運用這一原理，通過設置較高的考察溫度在較短的時間內獲得藥品的降解信息。具體考察溫度和時間需根據藥品特點，在前期預試驗的基礎上靈活確定，常見如80℃/10d，130℃/8h。（4）氧化降解需考慮試驗條件的劇烈程度以及不同氧化機制的類型，采用適宜的氧化條件進行考察，如對于親核氧化，采用0.1%~3%的過氧化氫為氧化劑/中性溶液中/室溫/7d；對于自由基介導的氧化，采用偶氮類（如AIBN）或過氧化物（如BPO）引發(fā)/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7d，或溶解于金屬離子的鹽溶液（如50mmol/L的硫酸亞鐵溶液）中/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7d。

A：Q1A中關于原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗批次的選擇有什么要求？

B：原料藥及制劑都應提供至少三個批次樣品的穩(wěn)定性資料，原料藥應是中試規(guī)模生產的批次，其合成路線和生產工藝應與最終生產時的相同，應能代表規(guī)模化生產時的產品的質量。穩(wěn)定性研究的原料藥應放置在與貯存和銷售相同或相似的包裝容器中。制劑要求與擬上市產品具有相同處方、工藝、質量、質量標準和包裝，包括內包裝和容器上的標簽。制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應進行穩(wěn)定性研究，除非應用了括號法和矩陣法設計。

A：對于質量標準的建立，Q1A是如何指導的？

B：質量標準就是一系列的試驗、參考分析方法和建議認可的限度要求。穩(wěn)定性研究應檢驗那些在貯藏期間易變化、可能影響其質量、安全性和（或）有效性的項目。檢驗項目應包括物理、化學、生物和微生物特性，制劑還應包括保護劑含量（如抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。應采用經驗證能指示穩(wěn)定性的分析方法。

A：對于穩(wěn)定性研究試驗頻率，又是如何規(guī)定的？

B：對于長期試驗，試驗的頻率應足以確定原料藥或制劑的穩(wěn)定性狀況。

對建議復驗期或貨架期至少為12個月的原料藥或制劑，在長期放置條件下的試驗頻率一般為：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的復驗期或貨架期期滿。在加速試驗放置條件下為期六個月的研究中，至少進行包括初次和末次的3個時間點（如0、3、6月）的試驗。根據研究開發(fā)的經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化限度，則應在最后一個時間點增加樣本數或在研究設計中增加第4個時間點。當加速試驗結果產生了顯著變化，則應進行中間放置條件試驗。建議進行為期12個月的研究，其中至少包括初次和末次的四個時間點（如0、6、9、12個月）的試驗。

A：對于原料藥及制劑穩(wěn)定性研究放置條件有什么要求？

B：原料藥與制劑應在一定的放置條件下進行考察，以考察其熱穩(wěn)定性，必要時也考察其對濕度的敏感性。選擇的放置條件和研究時間的長短要充分考慮到藥物的貯藏、運輸及其使用的整個過程。除另有規(guī)定外，原料藥及制劑長期試驗、加速試驗及必要時的中間試驗放置條件應采用表Q-1所示的“一般情況”下的放置條件。

A：對于擬冷藏、擬冷凍貯藏、擬在-20℃以下貯藏的原料藥和制劑的放置條件是如何要求的？

B：擬冷藏、擬冷凍貯藏的原料藥和制劑的放置條件如表Q-2、表Q-3所示。對于擬在-20℃以下貯藏的原料藥和制劑應酌情處理。

另外，對于包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因為這種容器具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。而對于包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學、生物和微生物穩(wěn)定性考察外，應考察潛在的失水性。這種考察可在低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

A：當申報批次的長期穩(wěn)定性數據在批準時還無法涵蓋所建議的復驗期或貨架期時，要承諾在批準后繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究，以建立確切的復驗期或貨架期。具體是如何規(guī)定的？

B：具體而言，需進行穩(wěn)定性承諾的有以下三種情況。（1）如果原料藥或制劑遞交資料包含了至少三批生產批次的穩(wěn)定性研究數據但未至復驗期或貨架期，應承諾繼續(xù)研究直到建議的復驗期或貨架期，制劑還應進行六個月的加速試驗。（2）如果遞交資料包含的生產批次的穩(wěn)定性研究數據少于三批，應承諾繼續(xù)進行長期穩(wěn)定性研究直到建議的復驗期或貨架期，制劑還應進行六個月的加速試驗，并補充試驗的批次到至少三批。（3）如果遞交的資料不包含生產批次穩(wěn)定性數據，則應承諾用生產規(guī)模生產的前三批樣品進行長期穩(wěn)定性研究，直到所建議的復驗期及貨架期，制劑還應進行六個月的加速試驗。一般來說，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應與研究初始批次的方案相同。

A：原料藥及制劑應按照相應的國家和地區(qū)的要求，在標簽上說明貯藏條件。關于說明書和標簽，具體是如何要求的？

B：標簽上的貯藏條件應建立在穩(wěn)定性評價的基礎上。必要時，應有特殊說明，尤其是對不能冷凍的原料藥及制劑。另外，應避免使用像“環(huán)境條件”或“室溫”這一類術語。原料藥如有必要，應在容器的標簽上注明復驗日期，制劑應注明失效日期。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《ICH基礎知識500問》）