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自 2020 年 12 月國家藥品監督管理局發布《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》以來，我們在溝通交流和各類咨詢通道中收到許多來自研發企業和科研機構的問題，這些問題主要集中在對指導原則中具體技術標準和審評原則的理解方面。為進一步促進我國改良型新藥研發，更好滿足患者的臨床需求，指導原則工作組經過系統梳理，就比較集中的共性問題進行整理形成問與答，希望有助于研發單位加深對指導原則的理解，從立題之初就基于為患者帶來更多獲益進行研發考慮，充分評估和設計改良思路。后續我們還將不斷收集問題，如有需要，將繼續撰寫問與答。

問題一【提高有效性】、我公司研發的改良型新藥通過優化已上市藥品處方工藝，采用相同給藥途徑，改變藥代動力學和組織分布特征，預期能提高藥物的有效性。是否可以通過一個小樣本隨機對照試驗，選用替代終點確證其臨床優勢？

答：認可通過優化處方工藝，提高藥物有效性的立題。首先應探索劑量-暴露-療效關系，明確推薦劑量，然后開展與被改良藥品的小樣本有效性對照試驗，如果結果提示有臨床優勢，建議進一步開展 III期臨床試驗以確證其臨床優勢。療效終點的選擇可根據不同適應癥的治療目標確定。例如：紫杉醇聚合物膠束聯合鉑類用于非小細胞肺癌患者的一線治療 III 期研究中，選用被改良藥品紫杉醇聯合鉑類為對照藥。

問題二【開發新適應癥】、我公司研發的改良型新藥通過優化已上市藥品處方工藝，采用相同給藥途徑，改變藥代動力學和組織分布特征，擬開發新適應癥，是否還需要開展與被改良藥品的對照研究？

答：被改良藥品未獲批該適應癥，因此在新適應癥研發中應選擇目標適應癥的標準治療作為對照確證其臨床優勢，而無需開展與被改良藥品的比對研究。例如：白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱開發被改良藥品紫杉醇未獲批的晚期胰腺癌一線治療適應癥時，關鍵 III 期研究中，選用目標適應癥的標準治療吉西他濱為對照藥。

問題三【改善安全性】、我公司通過文獻調研，發現其中一個已獲批上市的手性分子，它的一個異構體雖然有效，但存在明確的安全性問題，去除該異構體，提高了安全性，這個改良方式算不算改良型新藥？需要開展哪些臨床試驗？

答：如果確認擬去除的異構體存在明確的安全性問題，認可這樣的改良方式，通常情況下需要開展藥代動力學和患者隨機對照研究，證明拆分后的改良型新藥可改善安全性，但不會降低療效。例如：抗過敏藥物西替利嗪，右西替利嗪可與大腦中的受體結合，從而導致鎮靜和嗜睡的不良反應，去除右西替利嗪，保留左西替利嗪發揮抗過敏作用。

問題四【改善安全性】、我公司通過文獻調研，發現其中一個已獲批上市的手性分子，它的一個異構體雖然無效無害，但是去除后可能會使藥物的血藥濃度更為平穩，如果去除它，這個改良方式算不算改良型新藥？是否需要開展臨床試驗？

答：改良型新藥的價值在于優化已上市產品，使其具有與被改良藥品相比的明顯臨床優勢。如果僅去除無效無害的異構體，增加了工藝復雜程度，但未帶來安全性或有效性方面的顯著臨床獲益，不認為這樣的改良具有臨床意義。對于一些特殊情況，例如安全窗較窄的藥物，若已有充分證據證明獲得更加平穩的體內血藥濃度可顯著提高安全性，這樣的改良方式可被認可，但需要開展充分的臨床研究來支持其達到改良目的。

問題五【改善安全性】、據報道一個已上市藥品的不良反應發生機制與活性成分的組織分布和藥代動力學特征相關，我公司計劃通過優化藥物的藥代動力學特征，改善安全性，未改變給藥途徑，這算不算改良型新藥？是否就開展藥代動力學比對試驗同時在該研究中觀察安全性就可以？

答：首先需明確藥物的不良反應發生機制與制劑的組織分布和藥代動力學特征具有相關性；其次臨床前的研究數據充分支持改良型新藥的組織分布和藥代動力學特征變化達到預期目標，同時關注藥代動力學改變是否影響靶組織濃度，從而產生對有效性的影響；后續方可通過人體藥代動力學比對試驗和隨機對照臨床試驗，確證在不損失有效性的前提下顯著改善藥物的安全性。

問題六【提高依從性】、我公司針對需長期用藥的慢性疾病的改良型新藥是通過優化處方工藝，在不改變活性成份和給藥途徑的前提下，將已上市需每天給藥的普通制劑改為給藥間隔更長的緩釋制劑，從臨床前的藥代動力學特征顯示可支持“每 4 天給藥一次”。請問這樣的改良方式是否認可？

答：通過制劑處方的優化降低給藥頻次和延長給藥間隔，提高患者長期用藥的依從性的改良型方式是合理的。通常情況下，普通制劑改成緩釋制劑，緩釋制劑的給藥頻次或間隔應符合臨床用藥習慣，例如每周一次、每兩周一次或每四周一次給藥等。擬用的臨床給藥方式為 “每 4 天給藥一次”，不符合常規臨床用藥習慣，可能導致患者漏用藥或給藥頻次混亂進而影響藥物療效和安全性，因此，建議企業進一步優化處方工藝，開發具有符合臨床用藥習慣藥代動力學特征的改良型新藥。

問題七【提高依從性】、我公司計劃優化一個已上市藥品的給藥途徑，例如將靜脈改為皮下制劑，從而提高患者依從性，不改變適應癥，這樣改良的方式是否屬于改良型新藥？比對臨床試驗的主要終點是藥物暴露，有效性作為次要終點，是否可行？

答：認可靜脈制劑改皮下制劑的改良方式。通常情況下，應開展以有效性為主要研究終點的隨機對照研究，確證改良型新藥在改變給藥途徑和藥代動力學特征后，不對有效性帶來顯著影響。如前期已有充分數據建立明確的藥物暴露-療效關系，也可根據藥物特點選擇合適的藥代動力學指標作為主要終點。

問題八【提高依從性】、我公司計劃在已有口服固體制劑基礎上，為特殊人群（如低齡幼兒）開發更適合吞咽的口服溶液劑，請問改良立題是否具有合理性？

答：為特殊人群開發適宜劑型的臨床價值是明確的，屬于改良型新藥提高依從性的情形。建議以當前我國臨床實踐中特殊人群用藥未被滿足的臨床需求為基礎，在充分調研的基礎上，明確特殊人群的用藥特點（具體到年齡段）和擬開發藥物的預期臨床價值（特別是相比于已有上市產品的額外獲益），作為改良立題合理性的依據。臨床研究設計可參照《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》。