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四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室賴穎教授以第一作者和通訊作者于2022年3月23日在Nature雜志上在線發表了最新研究成果Inhibition of Ca2+-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides。該成果是與美國斯坦福大學、德國烏爾姆大學、美國德州大學安德森癌癥中心等共同完成的。該研究揭示了調控粘液素過度分泌的蛋白靶點，開發了一種特異性多肽抑制劑SP9，首次實現抑制粘液素過度分泌，且不影響必要的基線分泌，阻止氣道阻塞的癥狀，在阻塞性肺疾病及囊泡轉運相關疾病的藥物治療研究上取得重要進展。

粘液素分泌是含有粘液素囊泡在氣道SNARE和鈣離子感應蛋白synaptotagmin-2的介導下與呼吸道上皮細胞膜融合而釋放粘液素的過程。粘液素逐漸釋放到呼吸道中，吸收水分并形成一層薄薄的保護性粘液，構成人體免疫的第一道屏障。而在阻塞性肺疾病中，如哮喘，囊性纖維化，以及慢性阻塞性肺病等，大量的粘液素突然釋放，堵塞氣道并損害肺功能。因此為了維持正常的肺功能，開發抑制粘液素過度分泌的藥物十分重要[1]。目前絕大多數針對緩解呼吸道平滑肌收縮或者減少上皮細胞粘液素合成而研發的藥物，其治療效果并不理想[2]。

賴穎團隊基于Axel Brunger研究組解析的神經系統SNARE/synaptogmin-1復合體結構展開研究[3]。1.通過體內synaptotagmin-2基因敲除實驗，確定了synaptotagmin-2是介導粘液素過度釋放的靶點蛋白。2.針對SNARE/synaptotagmin蛋白復合物的相互作用位點，設計了一種與SNARE競爭結合synaptotagmin的訂書肽SP9。3.利用單囊泡內容物融合實驗體系，在體外重組模擬了SNARE/synaptotagmin-2介導的粘液素分泌過程，并且證實了SP9能夠有效的抑制Ca2+觸發的氣道SNARE和synaptotagmin-2介導的膜融合過程。4.通過將穿膜肽與SP9連接，將SP9成功遞送到上皮細胞后，發現SP9也能顯著減少人氣道上皮細胞在刺激狀態下的粘液素過度分泌，然而對粘液素的基線釋放過程影響不大，從而證實了這種訂書肽作為治療劑的潛在應用價值。5.通過霧化PEN-SP9-Cy3對哮喘小鼠模型進行短期處理后，發現SP9能夠有效的進入到小鼠氣道的上皮分泌細胞中，并且成功抑制了Ca2+觸發的粘液素過度分泌并防止了氣道阻塞（圖1）。

圖1：研究揭示粘液素分泌的調控機制，開發特異性多肽抑制劑，首次實現了在體內調節粘液素分泌過程。

綜上所述，賴穎團隊有機地整合和運用多學科交叉實驗方法，闡明了氣道SNARE、synaptotagmin、Munc13等蛋白在粘液素分泌過程中的分子機制，設計開發的特異性訂書肽能夠有效抑制粘液素過度分泌，成功緩解哮喘模型小鼠的氣道阻塞癥狀，為針對囊泡融合過程的藥物開發奠定了基礎，具有重要的臨床價值。此外，由于鈣離子激發的SNARE蛋白介導的細胞分泌過程在分子調控機制上具有很高的保守性，該研究對其他細胞分泌相關疾病的治療手段的開發具有重要的參考價值與指導意義。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04543-1

參考文獻：

1.Curran, D. R., & Cohn, L. (2010). Advances in mucous cell metaplasia: a plug for mucus as a therapeutic focus in chronic airway disease. American journal of respiratory cell and molecular biology, 42(3), 268–275.

2.Fahy, J. V. & Dickey, B. F. (2010). Airway Mucus Function and Dysfunction. N. Engl. J. Med. 363, 2233–2247

3.Zhou, Q., Lai, Y., Bacaj, T., Zhao, M., Lyubimov, A. Y., Uervirojnangkoorn, M., Zeldin, O. B., Brewster, A. S., Sauter, N. K., Cohen, A. E., Soltis, S. M., Alonso-Mori, R., Chollet, M., Lemke, H. T., Pfuetzner, R. A., Choi, U. B., Weis, W. I., Diao, J., Südhof, T. C., & Brunger, A. T. (2015). Architecture of the synaptotagmin-SNARE machinery for neuronal exocytosis. Nature, 525(7567), 62–67.