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胃癌是我國高發惡性腫瘤之一，位居我國癌癥總發病率和死亡率第3位，且中晚期胃癌占比達80%，每年有近30萬人因胃癌死亡。“健康中國2030”戰略規劃提出，將總體癌癥5 年生存率提高15%。探究腫瘤防治新技術，關乎我國健康中國戰略建設和人民健康事業發展。因而，尋找胃癌診療新靶點、開發胃癌治療新療法和新藥物具有重要臨床和社會意義。

5月25日，Science Advances在線發表了蘭州大學第二醫院焦作義教授團隊關于胃癌新靶點和新治療策略的轉化研究成果，論文第一作者為蘭州大學第二醫院秦龍博士，焦作義教授為通訊作者。

該研究開發了靶向尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR）的單克隆抗體（anti-uPAR mAb），該抗體聯合PD-1抗體（anti-PD-1）在免疫重建CDX（人源腫瘤細胞系異種移植，cell derived xenograft）和PDX（人源腫瘤組織來源移植瘤，patient derived xenograft）胃癌模型中取得了良好的治療效果。此外，基于該抗體制備的uPAR CAR-T細胞，在胃癌細胞系、類器官和PDX模型中也取得了較好的治療效果。該研究表明，靶向uPAR聯合PD-1抗體可通過多種機制顯著抑制DGC生長，提高荷瘤小鼠的生存率，為增強DGC的PD-1抗體免疫聯合治療效果提供了新策略。

近年來，焦作義教授團隊聚焦西北地區胃癌高發問題，開展了一系列基礎和臨床研究：2014年始，團隊在國際上較早開展了進展期胃癌FLOT方案化療后腹腔鏡根治的臨床研究，經該方案治療的進展期胃癌患者5年生存率由26.8%提高至43.8%，相關研究成果發表于《Cancer Manag Res》。團隊于2018年首次發現HER2下游存在非經典信號通路Shc1/SHCBP1/PLK1，HER2可通過該信號通路直接調控腫瘤細胞有絲分裂，該信號通路過度激活是赫賽汀治療胃癌產生耐藥的重要原因，并發現SHCBP1/PLK1復合體抑制劑茶黃素-3, 3’-雙沒食子酸（TFBG）是有效的曲妥珠單抗增敏劑，TFBG聯合曲妥珠單抗是潛在胃癌治療新方法。此外，團隊基于臨床樣本優勢，聯合多組學靶點篩選及藥物研發相關技術，發現了靶向Wnt/β-catenin 信號通路治療胃癌新靶點UBE2T，并研發了治療進展期胃癌的高效低毒潛在抑制劑M435-1279，上述成果于2021年發表于《Nature Communications》和《Oncogene》雜志。

今后，該團隊將持續聚焦胃癌治療轉化研究領域，力爭在胃癌治療新方法、新技術和新策略的研發方面取得切實性轉化成果，為我國胃癌患者提供新希望。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/_upB1xwwIHaj4roD2uioaA