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近日，Acta Pharmaceutica Sinica B（IF = 11.413）以在線出版形式，發(fā)表了沈陽藥科大學程卯生教授課題組在PAK4蛋白激酶抑制劑研究領域的最新成果，論文題目為“Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells”。

惡性腫瘤的治療一直是一個世界性的難題，抗腫瘤新藥研發(fā)是創(chuàng)新藥物研究的熱點領域。P21激活的蛋白激酶（p21 activated kinase，PAK）屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，是小分子GTP酶CDC42/RAC-PAK信號通路中的關鍵信號節(jié)點，在細胞骨架組織、細胞運動和形態(tài)等多種細胞過程中起著關鍵作用。PAK4是第二組PAK中研究最廣泛的亞型，研究表明PAK4與細胞的轉化、增殖和存活密切相關，在多種類型的癌癥如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中均存在mRNA或蛋白質水平上調。研究表明，PAK4通過ERK和AKT調節(jié)的信號通路促進細胞生長，并通過HGF/LIMK1/cofilin和MEK-1/ERK/MMP2通路促進腫瘤轉移。

課題組在X射線結晶學和結構優(yōu)化的指導下，通過對先導化合物進行多輪結構優(yōu)化，得到了一系列3-取代-6-取代乙炔基-1H-吲哚類化合物。作為II類PAKs抑制劑，該系列化合物對PAK4蛋白激酶具有顯著的抑制活性和特異性。其中，化合物55對肺癌細胞株A549和黑色素瘤細胞株B16在2.5μM濃度下的遷移抑制率大于40%和60%，優(yōu)于陽性對照GNE-2861，表現出優(yōu)異的抗遷移和抗侵襲性能；體內藥動實驗表明，化合物55在小鼠體內具有適中的半衰期與代謝速率；在裸鼠A549和B16-BL6移植瘤肺轉移模型中，化合物55對肺表面轉移結節(jié)的抑制率分別超過80%和90%。機制研究表明，化合物55減輕轉化生長因子-β1誘導的上皮-間充質轉化，能夠有效抑制腫瘤的遷移、侵襲及轉移行為。

沈陽藥科大學藥物化學專業(yè)2017級博士研究生宋培魯為論文第一作者，制藥工程學院程卯生、王健教授、生命科學與生物制藥學院夏明鈺副教授、清華大學生命科學學院與基礎醫(yī)學院李海濤教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000958#!

參考資料：https://www.syphu.edu.cn/info/1064/6462.htm