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課題組針對乳酸是否可以直接共價修飾非組蛋白進而發揮生物學效應的科學問題，提出在公共的人類蛋白質組深度測序數據中搜索乳酰化修飾的新底物蛋白的策略。然而，由于從非富集的蛋白質組數據中檢索修飾的假陽性率極高，若能發現修飾特異性的特征離子則能通過譜圖篩選，顯著降低鑒定的假陽性率，揭示真實修飾位點和靶蛋白，指導后續的生物學驗證。基于此需求，該團隊通過合成和研究模型乳酰化肽段的譜圖，首次發現了攜帶乳酰化修飾賴氨酸的多肽在碰撞室中經過二級斷裂會形成鏈狀亞胺離子，該離子經過脫氨形成次生碎片——環狀亞胺離子。進一步通過分析生物樣本中富集的大量乳酰化陽性肽段，再以近十萬條人類蛋白質組的非修飾肽段譜圖作為陰性對照，確證了環狀亞胺離子指征乳酰化修飾的靈敏度和特異性，提出該離子作為判定數據庫檢索的乳酰化真實與否的金標準。

基于該診斷離子策略，研究者從現有的非富集、大規模人類蛋白質組數據資源中挖掘了全新的、豐富的乳酰化修飾底物蛋白和位點的信息，特別是從2020年Nature Methods發表的Meltome Atlas庫的人類細胞蛋白質組熱穩定性數據中，發現乳酰化修飾高度富集在糖酵解通路。其中，代謝酶ALDOA的乳酰化修飾存在于多種人類腫瘤細胞系且修飾占位比高，引發了乳酰化修飾調節代謝酶活性等功能，進而調控糖酵解通路的猜想。

郝海平、葉慧團隊進一步聯合王南溪課題組，利用先進的化學生物學技術——基因密碼子擴展技術，首次實現向靶蛋白ALDOA定點引入乳酰化修飾，并發現修飾后酶活性顯著降低，揭示了乳酸蓄積后，能通過共價修飾糖酵解通路的上游代謝酶，抑制糖酵解活躍度的反饋調節機制，對生物化學領域現有的“終產物抑制”的調控模式進行了補充。

綜上，該研究表明乳酰化是廣泛存在于人類組織和細胞中的一種非組蛋白特異性的、具有生物學功能的翻譯后修飾。該示蹤技術的應用能夠助力在未來發現更多樣的乳酰化修飾蛋白，并且揭示乳酰化修飾的動態變化與乳酸紊亂驅動炎癥、腫瘤等重大慢性疾病發生發展的關聯，提示新的治療靶點。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、中國藥科大學興藥學者計劃、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室自主研究課題、中央高校基本科研業務費等資助。

文章鏈接: https://www.nature.com/articles/s41592-022-01523-1

示意圖 乳酰化賴氨酸的環狀亞胺離子揭示人類蛋白質組中保守的修飾底物