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在“逃離平面”的研究中，具有獨特褶皺線性幾何結(jié)構(gòu)的高度官能化環(huán)丁烷在藥物化學(xué)中受到了越來越多的關(guān)注。sp³雜化碳原子（Fsp³）的比例是藥物相似性的關(guān)鍵特征，而環(huán)丁烷中較高比例的Fsp³使其成為藥物設(shè)計中生物電子等排體的優(yōu)勢骨架。環(huán)丁烷骨架的引入通常能夠改善藥物分子的理化和藥代動力學(xué)性質(zhì)。與平面的芳環(huán)相比，具有高Fsp³的多取代環(huán)丁烷由于其具有非平面的取代基而具有更好的溶解性等優(yōu)勢。事實上，已有幾種以1,3-雙官能化環(huán)丁烷為骨架的藥物進入臨床測試階段，例如PF-03654746、NVP-ADW 742、和Linsitinib，這凸顯了對創(chuàng)新環(huán)丁烷合成方法的迫切需求（Fig. 1a）。然而，與較為成熟的雙環(huán)[1.1.0]戊烷（BCPs）的雙官能化以及雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）的擴環(huán)反應(yīng)相比（Fig. 1b），獲取結(jié)構(gòu)復(fù)雜的環(huán)丁烷的合成策略卻十分有限。迄今為止，這些合成方法主要局限于對BCBs的自由基加成或親核加成反應(yīng)，通常生成單取代或雙取代的環(huán)丁烷，而高度取代環(huán)丁烷的合成實例較少。此外，上述轉(zhuǎn)化大多局限于較為苛刻的反應(yīng)條件以及對偶聯(lián)配偶體的預(yù)官能化，而將BCBs的C-C活化與遠程C-H活化相結(jié)合的方法至今仍難以實現(xiàn)。近期，德國哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組開發(fā)了一種通過單一且高效的釕(II)催化劑將BCBs的C-C官能化與遠程C-H官能化相結(jié)合的方法。此研究的主要亮點包括：（1）BCBs的多樣化1,3-雙官能化，用于合成富含F(xiàn)sp³的三取代和四取代環(huán)丁烷；（2）單一釕配合物實現(xiàn)了多催化過程，包括高效的釕環(huán)介導(dǎo)的鹵素原子轉(zhuǎn)移（Ru-XAT）過程、C-C鍵斷裂和間位C-H官能團化；（3）極其溫和的反應(yīng)條件；（4）優(yōu)異的化學(xué)選擇性和位點選擇性（Fig. 1c）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者以雙環(huán)[1.1.0]丁烷羧酸芐酯1a，2-苯基吡啶2a和溴二氟乙酸乙酯3a作為模板底物對反應(yīng)進行了條件優(yōu)化（Table 1）。實驗結(jié)果表明，當使用1a (0.3 mmol), 2a (3.0 equiv.), 3a (3.0 equiv.), [Ru(O₂CMes)₂(p-cymene)] (10 mol%), P(4-CF₃C₆H₄)₃ (10 mol%), Na₂CO₃ (2.0 equiv.), 在1,4-dioxane (2.0 ml)中65 °C反應(yīng)24 h，可以以75%的分離產(chǎn)率得到目標多取代環(huán)丁烷產(chǎn)物4（entry 1）。控制實驗表明，在沒有催化劑和配體存在的條件下反應(yīng)不發(fā)生，由此表明體系中的催化組分對實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（entry 6）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

在獲得了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者評估了不同取代雜芳烴2與BCBs 1的雙官能化反應(yīng)的底物適用范圍（Fig. 2）。具有不同電性的取代基（如氟、硫醚、溴、酯基和酮羰基）的芳烴均能兼容此體系（5-29）。吡唑、酮亞胺和噁唑啉類化合物同樣可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，并確保間位選擇性（17-24, 30）。值得注意的是，藥物相關(guān)骨架，如地西泮、嘌呤和核苷，也適用于此釕催化的BCBs雙官能化反應(yīng)（26-29）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

此外，一系列的取代BCB酯1均可兼容，以53-66%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的1,1,3-三取代環(huán)丁烷31-37（Fig. 3）。具有敏感官能團的BCBs，包括酯，噻吩，酮，酰胺和砜（38-41），也均可有效地轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。此外，雙取代BCBs也是可以兼容的底物（42-47）。雙取代BCBs更傾向于形成芐基自由基而不是三級自由基，從而化學(xué)選擇性地得到二芳基環(huán)丁烷骨架。同樣，一系列烷基鹵化物，如全氟烷基鹵化物，無氟烷基溴化物，單氟烷基溴化物和二氟烷基酰胺均可兼容，以36-58%的產(chǎn)率得到目標環(huán)丁烷產(chǎn)物48-57。

（圖片來源：Nat. Synth.）

為了展示所開發(fā)的BCBs C-C鍵斷裂/遠程活化策略的實際應(yīng)用價值，作者在克級規(guī)模上制備了環(huán)丁烷4，并取得了相似的收率（67%）（Fig. 4a）。此外，該策略的位點選擇性確保了嘧啶、噁唑啉和酮亞胺以及吡啶和吡唑等化合物能夠高效地進行多樣化修飾，從而拓展了應(yīng)用范圍（Fig. 4b）。值得注意的是，通過釕(II)催化的C-C鍵/間位C-H鍵活化以及鄰位光誘導(dǎo)的C-H鍵活化可以實現(xiàn)化合物58（98%）和59（58%）的合成。

（圖片來源：Nat. Synth.）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者通過DFT計算探究了自由基加成的位點選擇性（Fig. 5a）。對于單取代的BCB 1a，二氟烷基自由基優(yōu)先進攻未取代的碳原子，形成熱力學(xué)更穩(wěn)定的叔自由基。與TS4-s2相比，TS3-s4中較短的橋C-C鍵距離（1.61 ?）和較長的C-C_RF鍵距離（2.21 ?）表明，自由基在未取代位點的進攻通過一個更早的過渡態(tài)進行，該過渡態(tài)在結(jié)構(gòu)上類似于起始的BCB 1a。對于雙取代的BCB 1m，自由基加成傾向于發(fā)生在酯取代的位點，形成熱力學(xué)穩(wěn)定的芐基自由基。在雙取代BCB 1m的σ-橋鍵斷裂過程中，TS7-s1表現(xiàn)出更早的過渡態(tài)特征，這通過BCB 1a中略微延長的C-C橋鍵距離（TS7-s1中為1.63 ?，TS8-s1中為1.64 ?）以及BCB 1m與二氟烷基自由基之間相對較大的C-C鍵距離（TS7-s1中為2.25 ?，TS8-s1中為2.21 ?）得以證實。預(yù)合成的無對cymene的釕環(huán)66在MesCO?H和膦配體存在下生成了目標產(chǎn)物4（Fig. 5b）。在沒有膦配體或使用其它配體（如bpy或NHC）的對照實驗中，作者均未能得到目標產(chǎn)物，這凸顯了膦配體的關(guān)鍵作用。隨后，作者通過使用無羧酸鹽的釕(II)膦配合物67進行轉(zhuǎn)化，進一步證明了膦配體的重要性：在加入MesCO?H時，目標產(chǎn)物以高產(chǎn)率生成（Fig. 5c）。即使在無MesCO?H的情況下，無羧酸鹽的釕(II)膦配合物67也只能以14%的產(chǎn)率生成目標產(chǎn)物（Fig. 5c）。此外，自由基捕獲實驗驗證了反應(yīng)中涉及自由基機理。基于機理研究實驗和計算結(jié)果，作者提出了一個合理的催化循環(huán)（Fig. 5d），其中釕環(huán)A通過釕環(huán)介導(dǎo)的XAT過程生成釕(III)中間體B，其能壘為14.9 kcal mol?1。生成的烷基自由基3^R攻擊BCB 1a的未取代位點，引發(fā)張力釋放從而使C-C鍵斷裂，能壘為15.9 kcal mol?1，并形成叔自由基C。物種C在釕(III)環(huán)B的對位（相對于C_Ar-Ru鍵）反應(yīng)，生成穩(wěn)定的金屬環(huán)D。在此過程中，順式產(chǎn)物的形成比反式產(chǎn)物更有利，能量差為1.4 kcal mol?1。隨后的再芳構(gòu)化和質(zhì)子脫金屬化釋放出目標環(huán)丁烷4，從而再生催化活性的釕(II)物種F。

（圖片來源：Nat. Synth.）