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在本研究中，作者利用三齒ONS-供體配體合成了12種單官能團Ru(II)配合物，[(Ru(L)(p-cymene)]⁺-Cl^- (C1-C12)。純化后，高產率高純度獲得復合物C1–C12。 

方案1 Ru（II）配合物（C1-C12）的合成方案

通過¹H NMR 揭示了各種質子化學位移，用¹³C NMR波譜、HR-ESI MS分析、FT-IR光譜等不同的分析方法表征配合物， ¹H NMR詳細檢查了它們在液態中的穩定性，表明這些復合物在水中或含有一部分甲醇的水中高度穩定。紫外可見光譜圖顯示，每種復合物的吸收帶沒有明顯變化，表明這些復合物在PBS溶液中高度穩定。

圖3 ¹H NM譜分析C8的穩定性

CCK-8結果表明復合物C8和C11在所有測試癌細胞系中表現出更高的抑制細胞生長能力。復合物C2、C8和C11表現出強大的抗癌活性，突出了它們在癌癥治療中的潛在療效。

圖4 C1-C12抑制MDA-MB-231、4T1、U87MG和HeLa癌細胞的增殖

死活染色實驗結果發現C2、C8和C11干預后死亡細胞數量顯著增加。C8表現出最多紅色，表明細胞死亡誘導明顯。突出了C2、C8和C11作為對抗癌癥進展的有效藥物的潛力。

圖5 MDA-MB-231、4T1、U87MG 和 HeLa 癌細胞在C2、C8、C11和對照組處理并用鈣黃綠素-AM/PI 染色后的代表性共聚焦圖像 

傷口愈合實驗評估C2、C8、C11、順鉑在MDA-MB-231、4T1、U87MG和HeLa細胞中的遷移能力，結果發現用C2、C8、C11處理的癌細胞遷移顯著減少。C8顯示出對遷移的強烈抑制。強調了這些金屬絡合物減弱癌細胞遷移的強大能力，突出了它們作為靶向癌癥轉移的有前途的治療劑的潛力。

共聚焦顯微鏡顯示MDA-MB-231細胞用C8處理后顯示出從紅色到綠色熒光的顯著轉變，表明線粒體膜電位丟失，C8可能通過線粒體損傷介導細胞凋亡。克隆形成實驗表明C8有效抑制了MDA-MB-231、4T1和U87MG的克隆形成生長。

RT-PCR實驗評估了MDA-MB-231細胞中響應caspase-3和Bcl-2激活而上調和下調的基因表達水平。觀察到MDA-MB-231細胞中MMP-2、CXCR4、CD44、 BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BAX、BAK和BIM等基因表達發生顯著變化。表明C8不僅抑制轉移潛力，還促進三陰性乳腺癌細胞（MDA-MB-231）的凋亡，增強治療效果。

圖8 Ru 細胞凋亡表達和細胞周期抑制

蛋白表達結果顯示，C2、C8 和 C11 復合物處理的 4T1 乳腺癌細胞顯著增加 caspase-3 表達，降低 Bcl-2 表達。C8 復合物表現出最顯著的效果，表明C8可調節參與細胞凋亡和細胞周期調節的關鍵蛋白的表達從而抑制了癌細胞增殖。

瓊脂糖凝膠電泳評估C2、C8和C11對質粒DNA跨凝膠遷移的抑制作用。發現C2、C8和C11誘導的DNA遷移率顯著降低。阻滯的電泳遷移率證實了 DNA-金屬相互作用導致癌細胞凋亡。

進一步在乳腺癌小鼠模型中，發現C8 顯示出防止腫瘤遷移的能力。在減少腫瘤生長方面超過了已建立的化療藥物順鉑的腫瘤抑制作用。C8 治療的小鼠存活率和體重高于其它組，腫瘤大小、體積和重量顯著減少。強調了 C8 作為一種有效的抗腫瘤藥物的治療潛力，表明其作為癌癥管理策略的前瞻性候選藥物的可行性。

圖10 原位4T1乳腺腫瘤小鼠中復合物 C8 的體內生物分布和癌癥抑制評價

HE染色證實C8 處理組表現出更多的細胞凋亡。免疫印跡和IHC分析揭示了治療顯著提高了TNF-α、caspase-3、cleaved caspase-3水平，降低了Bcl-2 水平。表明C8治療在誘導細胞死亡方面的有效性，調節炎癥信號通路和凋亡信號傳導的能力。

C8對4T1荷瘤小鼠各種生理參數的影響結果顯示，C8治療的小鼠脾臟大小和重量顯著減少。表明化合物可能通過涉及腫瘤生長抑制和抑制脾轉移的機制來調節炎癥反應。HE結果表明C8治療不會誘導心臟、肝臟或腎臟的病理變化。溶血實驗表明C8可有效穩定紅細胞膜。強調了C8較高的血液相容性及在安全治療應用中的潛力。

綜上所述，作者合成了12種復合物C1-C12，C8復合物表現出良好的體內體外安全性，可高效抑制腫瘤生長，充分體現了它在癌癥治療中的治療潛力。