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手性二茂鐵P,P-配體的高效負載策略及其不對稱催化活性增強

多相催化劑相較于均相催化劑，在貴金屬催化劑的經濟高效重復使用和產物分離過程簡化方面具有顯著優勢。然而，配體負載往往導致催化活性降低，這主要歸因于多相體系中傳質速率受限以及手性中心靈活性下降。在液-氣兩相反應（如不對稱氫化反應）中，傳質限制常導致反應時間延長。納米多孔結構多相催化劑因其優異的氫氣吸附和擴散性能，被認為是此類反應的理想選擇。此外，已有研究表明某些固體材料可有效促進反應物/產物分子的傳質效率。

手性配體及其金屬配合物的負載面臨重大挑戰，主要體現在金屬浸出和配合物分解等問題，這些問題通常導致催化活性顯著降低。目前已開發出多種手性金屬配合物負載策略，其中配體與載體間的共價鍵合因高穩定性而備受關注。盡管手性二茂鐵P,P-配體在不對稱反應中應用廣泛，但其復雜合成過程及膦配體易氧化特性為修飾和負載帶來挑戰。Toma等通過將經典手性二茂鐵P,P-配體1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵（DPPF）接枝至二氧化硅載體，成功實現負載（Scheme 1a）。該多相催化劑在煙酸乙酯不對稱氫化反應中實現46%對映體過量值（e.e.）和100%轉化率，研究揭示了連接鏈長度對催化性能的關鍵影響。然而，配體預修飾使多相催化劑合成過程繁瑣耗時。Thomas等采用接枝策略開發了DPPF負載方法，并將其應用于乙烯酯不對稱氫化反應（Scheme 1b）。盡管多相催化劑性能優于均相體系，但產物e.e.值僅為14%。最近，本課題組成功實現了一種手性二茂鐵配體的負載，在多相條件下表現出優異催化活性，但該策略仍需對配體進行特定側鏈預修飾（Scheme 1c）。

通過Friedel-Crafts反應制備的超交聯聚合物（HCPs）因其固有特性（多孔性、高比表面積、低成本）及無需修飾即可負載小分子的優勢，在多相催化中展現出應用潛力。然而，目前尚未見其應用于復雜手性配體/貴金屬配合物負載的報道。本研究提出利用超交聯策略負載手性二茂鐵P,P-配體及其金屬配合物（Scheme 1c），需解決兩大關鍵挑戰：i）Friedel-Crafts反應的苛刻條件可能導致不穩定配體分解；ii）反應位點不明確性可能影響手性催化劑活性保持。

本研究開發了一種基于Friedel-Crafts反應的一步負載策略，無需配體預修飾。該策略對兩種代表性手性二茂鐵P,P-配體（Taniaphos和Zhaophos）及其Cu(Ι)、Rh(Ι)和Ir(Ι)配合物均表現出良好適用性。所得多相催化劑在不對稱烷基化（AA）反應中展現出與均相催化劑相當的活性，在不對稱氫化反應中則表現出更優異的催化性能。催化劑循環使用和連續流動實驗證實了其優異穩定性和工業化應用潛力。

本研究最初聚焦于Taniaphos配體的負載策略開發。作為一種典型的手性二茂鐵P,P-配體，Taniaphos在多種不對稱轉化中表現出卓越的催化活性，可高效構建手性C-H、C-C、C-O、C-B、C-N和C-P鍵。然而，該配體苛刻的合成條件為其高效固載帶來了顯著挑戰。通過系統篩選反應條件，我們最終實現了該手性二茂鐵配體的一步法高效負載。所得負載型催化劑不僅展現出優異的催化活性，還表現出良好的底物普適性。

^[a]General catalyst immobilization condition: Taniaphos (0.022 mmol) and CuBr?SMe₂(0.02 mmol) were dissolved in 2 mL DCE and stirred for 0.5 h. Subsequently, the support (70 mg), FDA, and AlCl₃ were added in sequence at a specified temperature, and the reaction mixture was stirred for 4 hours. Template reaction: 1 mol% catalyst was suspended in 1.5 mL DCM, then 2 equiv. CH₃MgBr (3 M in Et₂O) was added dropwise, followed by the addition of 0.5 mmol 1 in 1 mL of DCM over a period of 20 minutes using a syringe pump. ^[b]Determined by gas chromatography (GC) using a chiral column (Dex-CB). ^[c,d]Yield and r.r. were determined by ¹H NMR analysis. ^[e]4,4’-chloromethyl biphenyl as crosslinker instead of FDA. ^[f]The immobilized Taniaphos and CuBr?SMe₂ was employed in the template reaction.

為驗證該負載策略的普適性，本研究進一步將其拓展至非均相不對稱氫化反應體系。Zhaophos作為一類代表性手性二茂鐵P,P-配體，在均相不對稱氫化反應中具有廣泛應用，但其實際應用受到兩方面限制：(1)復雜的多步合成過程；(2)對貴金屬催化劑的依賴性。此外，反應體系中痕量金屬殘留可能引發后續合成過程中的催化劑中毒現象。值得關注的是，本研究成功實現了Zhaophos及其Rh(Ι)/Ir(Ι)配合物在苯乙烯基聚合物載體上的高效負載（Scheme 2），所得多相催化劑不僅表現出優異的催化活性，同時展現出良好的穩定性。

底物拓展研究表明，所制備的多相催化劑5-Rh在喹喔啉酮類底物的不對稱氫化反應中表現出卓越的催化性能，可獲得99%的e.e.和99%的收率。值得注意的是，多相催化劑5-Ir對喹喔啉酮和苯并噁嗪酮兩類底物均展現出優異的催化活性和廣泛的底物適用性。與相應的均相催化體系相比，5-Ir的催化活性顯著提高了兩倍。我們推測這種活性提升可能源于負載催化劑獨特的納米多孔結構，該結構能夠有效富集反應體系中的氫氣分子，從而促進催化反應的進行。

為評估多相催化劑5-Rh和5-Ir的實際應用性能，本研究系統開展了催化劑循環使用和連續流動反應研究。循環實驗結果顯示（Figure 2a），5-Ir表現出卓越的穩定性，可重復使用5次以上而未見活性衰減；相比之下，5-Rh在第3次循環后出現輕微活性下降。特別值得關注的是，5-Ir僅需通過簡單的過濾和THF洗滌即可實現高效回收，且無需額外的再活化處理。ICP-OES分析證實，經歷5次循環后，5-Ir中Ir(Ι)的負載量仍保持為0.035 mmol/g，與初始值0.036 mmol/g基本一致，表明金屬浸出可忽略不計。

進一步地，我們以0.025 M的底物8a為模型，對連續流動氫化反應條件進行了優化。令人矚目的是，在最優條件下僅需4.7分鐘即可獲得96%產率和95% e.e.（Figure 2c），其效率與傳統的24小時間歇反應相當。在優化的流動反應體系中，5-Ir展現出超長的使用壽命，可穩定運行100小時以上，累計轉化數（TON）超過1875（Figure 2b）。更為突出的是，即使連續運行100小時后，該催化劑對底物8a仍保持98% e.e.和99%產率的優異性能，充分證明了其結構穩定性。流動反應后的ICP-OES測試顯示Ir(I)負載量維持在0.033 mmol/g，進一步證實了該催化體系在流動條件下的金屬穩定性。

為深入探究多相催化劑的高活性本質，本研究采用掃描電子顯微鏡（SEM）、能量色散光譜（EDS）元素映射和X射線光電子能譜（XPS）等表征手段對催化劑進行了系統分析。EDS元素分布分析顯示（Figure 3a），新制備5-Ir催化劑中的P、Fe和Ir元素在載體上呈均勻分散狀態，未觀察到明顯的金屬聚集現象，這一特征通常與催化劑的高活性密切相關。類似的均勻分散特征同樣存在于5-Rh催化劑以及經過5次循環使用或連續流動反應100小時后的5-Ir樣品中。特別值得注意的是，EDS定量分析揭示新制備催化劑中氟元素的相對濃度高于磷元素，這一現象暗示在Friedel-Crafts偶聯反應過程中可能僅有單個C-F鍵參與反應。SEM表征結果進一步證實了所開發多相催化劑具有優異的機械穩定性：無論是負載前后的催化劑顆粒，還是經歷五次循環反應（Figure 3b）或連續流動反應100小時后的樣品，其粒徑分布均與原始商業載體保持高度一致。

通過XPS分析，我們深入研究了金屬中心與Zhaophos配體之間的電子相互作用及氧化態穩定性。P 2p軌道譜圖分析顯示（Figure 3c），新制備5-Ir催化劑在129.3 eV處呈現單一特征峰，相較于游離Zhaophos配體的128.4 eV發生了0.9 eV的正向位移，這一現象明確證實了磷原子向Ir(I)中心提供了顯著的電子供體作用。重要的是，經過5次循環使用或連續流動反應后的催化劑，其P 2p結合能變化不超過0.2 eV，與新鮮催化劑基本保持一致，這與其保持的高催化活性高度吻合。相比之下，5-Rh催化劑在5次循環后P 2p結合能從129.4 eV增至129.8 eV，我們推測這可能是由于磷原子發生了部分氧化，從而解釋了該催化劑在循環實驗中觀察到的活性衰減現象。

進一步對N 1s能級的分析表明，Zhaophos配體與5-Ir催化劑中的氮原子結合能完全一致，證實了N原子未參與與Ir(I)的配位作用。Ir 4f軌道譜圖顯示（Figure 3d），無論是新制備還是循環使用后的5-Ir催化劑，其結合能均保持不變，確證了Ir(I)氧化態在整個催化過程中的穩定性。類似地，所有5-Rh樣品的XPS分析結果均顯示Rh(I)氧化態在反應過程中保持穩定，這一發現與催化劑的循環穩定性測試結果相互印證。

總的來說本研究通過一步Friedel-Crafts反應，成功將兩種代表性手性二茂鐵P,P-配體（Taniaphos和Zhaophos）及其金屬配合物高效負載于市售苯乙烯基聚合物載體上。與傳統的共價鍵合策略相比，該方法的創新性在于：1）無需對配體或載體進行預修飾；2）能完整保持配體的催化活性和立體選擇性，為含芳基手性配體的高效負載提供了普適性解決方案。催化性能研究表明：1）多相Taniaphos/Cu(I)催化劑在不對稱烷基化反應中表現出卓越性能，獲得97% e.e.和94%產率；2）在喹喔啉酮不對稱氫化反應中，5-Rh催化劑展現出與均相體系相當的催化活性（99% e.e.，99%產率），并可循環使用三次而活性基本不變；3）特別值得注意的是，5-Ir催化劑在苯并惡嗪酮不對稱氫化反應中的活性達到均相催化劑的2倍以上。表征結果證實，所得催化劑具有優異的化學和物理穩定性。其中5-Ir催化劑可重復使用五次以上，在連續流動反應條件下穩定運行100小時，累計轉化數(TON)超過1875。尤為突出的是，采用該多相催化體系獲得的所有產物純度均超過95%，完全無需柱色譜純化即可直接使用。

游恒志教授，博士生導師，任職于哈爾濱工業大學(深圳)，醫工學院；同時兼任哈爾濱工業大學 (深圳)綠色制藥工程研究院常務副院長，深圳市先進功能材料與綜合應用重點實驗室副主任，入選哈工大 2018 年“青年拔尖人才計劃”，同年入選深圳市國家級領軍人才計劃；2019 年入選深圳市南山區 A 類領航人才；2021 年入選深圳市南山區青聯委員。博士畢業于英國牛津大學有機化學專業，師從 Prof. Stephen. P. Fletcher 教授，博士期間專注于手性不對稱催化合成領域的研究，在不對稱合成領域具有多年的研究經驗和工作基礎。

回國后,結合我國生物醫藥/制藥行業的研發痛點和應用需求,探索研究更加綠色、高效安全、智能化、自動化的應用型合成與生產技術。研究特色是非均相催化劑、AI＋連續流動化學具體方向包括：(1)新型不對稱非均相催化劑的設計、合成及其在微通道連續流技術中的應用研究；(2)基于高通量連續流反應系統平臺，應用人工智能算法，在化學合成中的路線設計、反應預測、和參數自優化研究；(3)產業導向的藥物中間體、功能分子等生產工藝研究。迄今為止，作為項目團隊負責人主持和完成3項300萬以上省部級重大項目；為聯合承研單位團隊負責人，合作攻關了5項1000萬以上國家和省部級重大項目；主持其他國家自然科學基金、國家科技部、廣東省自然科學基金、深圳市自然科學基金、相關生物醫藥、精細化工企業等科研項目20余項，項目合同總金額超過 8000 萬元；相關成果在國際一流期刊，包括 Nature, J. Am. Chem. Soc., ACS Catalysis, Chem. Eng. J., Chem. Sci. 等發表共計 40余篇高水平SCI論文，申請或授權 70 余項國際/國家發明專利。已經多家頭部醫藥和連續流設備公司，簽署超過 1500 萬元的聯合實驗室和企業技術合作項目。

黃均榮博士畢業于北京大學化學（化學基因組學）專業，從事天然產物全合成及分子熒光探針領域的研究。其后，他分別在中國科學院深圳先進技術研究院和深圳灣實驗室坪山生物醫藥研發轉化中心開展博士后研究工作，從事天然產物的改性及其作用機制等研究。自 2022 年 9 月起，黃均榮博士任職于哈爾濱工業大學（深圳），擔任助理研究員，目前致力于非均相催化劑的開發與應用研究。2021 年入選深圳市高層次人才。科研項目上，主持了中國博士后科學基金項目、國家自然科學基金青年項目，以及深圳市科技重大專項各一項，參與發表了 20 余篇 SCI 論文，并申請了 10 余項國家發明專利。

朱宇翔副研究員，碩士生導師，任職于哈爾濱工業大學(深圳)，醫工學院。本碩博就讀于牛津大學，師從Timothy Donohoe教授。2020-2023年在利物浦大學從事博士后研究（合作導師：John Bower教授）。研究方向主要為金屬催化的有機反應方法學、含氮含氧雜環的合成、烯烴的官能團化以及研究。相關成果在國際一流期刊，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catalysis, Chem. Sci. 等發表共計 8余篇高水平SCI論文。