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論文DOI：10.1021/jacs.4c18358

引入螺環結構可以顯著調整化合物的多種物理化學性質，如親脂性、酸堿度、溶解性和代謝穩定性等。特別是螺環丁烷，因其較高的剛性和明確的方向性，在藥物化學中已成為關鍵骨架之一。然而，多取代螺環丁烷的合成，尤其是含四元環的螺環結構的制備，仍需深入探索。手性螺環丁烷的合成尤其具有挑戰性。目前，合成螺環丁烷的方法主要依賴于熱條件下的環加成策略，且大多數實例集中在氧化吲哚、醛等化合物上，這在很大程度上限制了產物結構的多樣性。

不對稱[2+2]光環加成是生成手性四元環結構的一種經典方法，但至今尚未有系統性研究使用該方法合成手性螺環丁烷化合物的報道，僅有個別工作在探索底物普適性時合成了少量螺環丁烷。在此之前，本課題組已使用手性金屬有機籠Δ/Λ-MOC-16的半開放限域窗口，首次實現了兩種光活性烯烴[2+2]環加成的化學選擇性、區域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性的多重控制（ACS Catal. 2024, 14, 7321-7331）。基于上述研究，本工作進一步應用Δ/Λ-MOC-16催化了一系列光活性烯烴與不同類型的環外烯烴之間的不對稱[2+2]光環加成反應，成功構筑了結構多樣化的手性多取代螺環丁烷，并在螺環丁烷骨架上引入了1至3個具有挑戰性的季碳中心。    

作者采用肉桂酸酯1a和氧雜環丁烷苯乙烯衍生物1b作為模型底物，系統地篩選了包括光源、溶劑和溫度在內的各種反應條件（圖2）。實驗結果顯示，在使用0.5 mol% Δ-MOC-16作為催化劑，以白光為光源，并在DMSO:H?O（比例為1:3）的混合溶劑中，于0℃條件下進行反應時，可以73%的產率和85%的對映選擇性獲得目標產物1。

圖2：反應條件優化

在優化后的條件下，作者進一步探索了該方法的適用范圍（圖3）。研究發現，大多數反應可以在室溫下順利進行。對于外環芳基亞甲基氧雜環丁烷類底物，不同的烷基取代基均能良好適應，特別是含有叔丁基的底物能夠產生近乎對映純的產物。此外，對于肉桂酸酯類底物，無論其是否帶有萘基、鹵素或三氟甲基等取代基，均可實現高產率和優秀的對映選擇性。同時，該策略還適用于其他類型的外環苯基亞甲基四元環底物，證明了此方法的廣泛適用性和靈活性。  

圖3：手性螺環丁烷的合成

進一步的，我們發現該方法還可以應用于更有挑戰性的雙螺環丁烷的不對稱合成（圖4）。

圖4：手性雙螺環丁烷的合成

該方法不僅能夠實現克級規模的制備，而且其產物可以通過多種衍生化反應進一步轉化，包括Suzuki偶聯、酰胺化、甲基化以及醛縮合等反應。重要的是，在這些后續化學轉化過程中，手性中心保持穩定，對映純度不受影響，這證明了該方法在合成應用中的實際價值和廣泛適用性（圖5）。    

圖5：克級反應與產物衍生化

此外，通過一系列實驗手段如熒光猝滅實驗、溶解度增強實驗、核磁滴定實驗及單晶結構分析，作者深入探討了反應機理（圖6）。研究發現，MOC-16的手性開放口袋能通過動態主客體相互作用有效地捕獲并預排列不同的底物分子，從而確保了非常規的立體選擇性和良好的底物適應性。整個反應過程涉及三重態能量轉移機制，其中光活性肉桂酸酯產生的雙自由基中間體與苯乙烯型底物發生C-C鍵偶聯，隨后通過系間穿越和第二次自由基偶聯步驟形成手性螺環丁烷產物。        

本研究利用金屬有機籠催化的不對稱[2+2]光環加成反應，成功實現了含有多個手性季碳和叔碳中心的高張力螺環丁烷和雙螺環丁烷的高效合成。該策略展示了出色的官能團容忍度，并且具有優異的非對映選擇性和對映選擇性，為生物活性分子和藥物的設計與合成提供了重要的模塊。

機理研究表明，金屬有機籠MOC-16可以通過主客體作用將不同底物分子特異性地封裝在其半開放的手性窗口內，并快速釋放環化產物，從而實現高效的立體化學控制和催化循環。這種新穎的立體選擇性催化模式克服了酶催化中底物專一性的局限，為設計新型仿酶催化劑提供了新的視角和理論基礎。